抗击新型冠状病毒 药物研究及疫苗研发现下主要情况分析
1、肺炎疫情——冠状病毒药物研究前沿
观点：目前尚无用专门于预防和治疗2019-nCoV的药物，面对紧急公共卫生事件，从头开发新药以及疫苗研发可能需要较长时间周期，远水解不了近渴，我们认为当下老药新用可能更加具有现实可行性。近期已有多家科研机构发现一批可能对新型冠状病毒有效的老药，然而其对新型冠状病毒的有效性仍然需要进一步的临床研究予以佐证，我们在对此抱有期望的同时也应保持客观。
治疗冠状病毒感染，新药开发大致可分为三种策略：
（1）测试已有广谱抗病毒药物。优点：其药代动力学，使用剂量，潜在疗效和副作用较为明确；缺点：该类抗病毒药物过于“广谱”，非针对性治疗冠状病毒，具有一定副作用；
（2）利用已有分子库和数据库，筛选可能对冠状病毒有治疗效果的分子。优点：通过高通量筛选等可短时间内可获得许多潜在有效的药物分子；缺点：许多药物在体外展现出良好抗病毒活性，但可能不具有人体应用价值；
（3）根据特定冠状病毒从头开发新药。优点：该方式开发的新药理论上具有更好的安全性和有效性；缺点：需要耗费数年甚至十多年的长周期。
考虑到策略三需要花费较长时间周期，远水可能解不了近渴，目前主要基于策略一、二的抗病毒治疗药物研究已经初步展现一些成果：
1.中科院上海药物所和上海科技大学联合研究团队发现一批可能对新型肺炎有治疗作用的老药和中药
联合小组利用虚拟筛选和酶学测试相结合的策略，针对已上市药物及自建的“高成药性化合物数据库”和“药用植物来源化合物成分数据库”进行了药物筛选，发现30种可能对2019-nCoV病毒有治疗作用的药物、活性天然产物和中药。
候选药物包括蛋白酶抑制剂茚地那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、卡非佐米、利托那韦等12种抗HIV药物，2种抗呼吸道合胞病毒药物，1种抗人巨噬病毒药物，1种抗精神分裂症药物，1种免疫抑制剂以及2种其他类药物；研究发现含有“二苯乙烯”结构的孟鲁司特以及植物药活性成分虎杖苷和脱氧土大黄苷与2019-nCoV水解酶（Mpro）结合较好，可能对病毒有抑制作用；在前期抗SARS研究及计算机模拟基础上发现老药肉桂硫胺、环孢菌素A可能对2019-nCoV有效，其中肉桂硫胺是上世纪70年代用于抗精神分裂症的药物，对冠状病毒3CL水解酶具有抑制作用，免疫抑制剂环孢菌素A可以阻止病毒的核衣壳蛋白与人的环孢亲和素A相互结合，已有研究表明联用干扰素和环孢菌素A能显著抑制冠状病毒在人类支气管和肺部复制及造成的组织损伤。研究还发现，虎杖、山豆根等中药材中可能含有抗2019-nCoV有效成分。
2.沈阳药科大学、华中科技大学和军事医学研究院联合研究团队发现可能用于治疗新型冠状病毒肺炎的药物
研究表明，冠状病毒nsp3编码的木瓜样蛋白酶(papain-likeprotease，PLP)在病毒基因组复制及逃避宿主抗病毒天然免疫中发挥重要作用，是药物开发的良好靶点。PLP不仅具有蛋白水解酶活性，同样具有去泛素化酶（DUB）活性，PLP利用其蛋白水解酶活性及DUB活性通过一系列的分子机制逃避宿主抗病毒免疫反应，抑制干扰素表达；它是除了冠状病毒3CL水解酶（上海科技大学和中科院上海药物所最近刚解析了其结构）之外，另一个冠状病毒感染人类所必需的重要蛋白。
图：潜在的抑制剂与2019-nCoV_PLP结合示意图
资料来源：公开资料整理
为找到抑制2019-nCoV冠状病毒的潜在药物，攻关小组从日前公布的2019-nCoV蛋白序列中找到2019-nCoV_PLP序列，发现其和SARS-CoV_PLP具有86%的氨基酸同源性。研究组采用同源建模的方法模拟了2019-nCoV_PLP的蛋白质结构，明确了它的药物结合口袋，运用基于蛋白质结构的计算机虚拟筛选方法，从ZINC已成药化合物库（FDA批准药物分子库，2924个小分子化合物）、自己实验室建立的中药和天然产物数据库（约1000个化合物）中筛选得到33个2019-nCoV_PLP的潜在抑制剂，预期有较好的抗2019-nCoV活性。
3.复旦大学上海医学院发表文章提示SARS-CoV单克隆抗体CR3022具有潜在治疗新型肺炎的可能研究团队发现SARS-CoV（SARS-冠状病毒）特异性人单克隆抗体CR3022可与2019-nCoV新型冠状病毒受体结合域有效结合，表明CR3022较有潜力成为抗2019-nCoV的药物。
4.北京大学基础医学院研究团队找到多种潜在药物，特别是常用药沐舒坦可能对新型肺炎有效
沐舒坦活性成分为盐酸氨溴索，是一种常用祛痰药，临床上常用于急慢性支气管炎等。在明确新型冠状病毒2019-nCoV的功能性受体ACE2后，研究团队采用人工智能靶向药物筛选系统，对2674种已上市的药物以及1500种中药提取物进行筛选，发现多种潜在药物，包扩沐舒坦等，有望在治疗2019-nCoV肺炎中产生作用。
5.药明生物助力新型冠状病毒中和抗体研发药明生物通过卓越的一体化生物制药能力和技术赋能平台，紧急推动多个通过国际合作引进的2019新型冠状病毒中和抗体开发，积极应对新型冠状病毒感染肺炎疫情。初步研究表明这些来自全球生物技术公司的抗体可有效中和新型冠状病毒。公司已组建超过百名研发人员的专项团队，全力投入多个新型冠状病毒中和抗体的开发和生产。该项目预计将于两个月内完成首批抗体样品生产，供应临床前毒理试验和初步人体临床试验，后续将迅速放大到2000至12000升生产规模，在公司已投入运营的四个生产基地同步生产。放大后抗体药一批生产量预计最多可供80000人使用。
6.吉利德发布关于抗新型冠状病毒药物Remdesivir的声明吉利德发布了首席医学官针对新型冠状病毒（2019-nCoV）正在采取的药物研发的声明，公司正在跟全球医药卫生监管机构密切沟通，推进开展其抗病毒药物remdesivir的临床试验，包括与中国卫生当局密切合作，其针对2019-nCoV感染的III期、随机、双盲、安慰剂对照试验已收到ClinicalTrials的登记通知，显示该研究将于2月3日在中日友好医院正式启动。
Remdesivir属于核苷类似物，是RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂，可以通过抑制病毒核酸合成抗病毒，目前针对埃博拉病毒感染的临床研究进行到了II期阶段。尽管目前没有任何数据证明remdesivir的抗2019-nCoV活性，但是remdesivir在其他冠状病毒中显示出了活性数据，其在体外和动物模型身上显示出了较好的抗MERS和SARS病毒的活性，这些病毒跟2019-nCoV结构相似。实际上，1月27日Science杂志已发文提出了remdesivir与单克隆抗体的组合很可能是2019-nCoV的理想疗法。1月31号，新英格兰医学杂志报道了美国的第一例2019-nCoV病人，住院第7天开始使用药物Remdesivir，次日退烧，症状减轻。而中科院上海药物所和上海科技大学免疫化学研究所团队筛选发现的30种可能对2019-nCoV有治疗作用的药物中，就包括当前被热议的remdesivir。基于目前的研究情况看，remdesivir可能是颇具潜力的抗新型冠状病毒药物。
我们认为，虽然近期有多家科研机构发现一批可能对新型冠状病毒有效的药物，但它们目前大多数仍处于研究的偏早期阶段，其对新型冠状病毒的有效性仍然需要进一步的临床研究予以佐证，我们在对此抱有期望的同时也应保持冷静。
2.肺炎疫情——疫苗研发篇
除了治疗性药物，疫苗研发亦在路上。国内方面，科研单位层面已开始疫苗研发。中科院武汉病毒研究所正在开展新型冠状病毒感染的抗病毒药物筛选、动物模型建立、疫苗研发等工作。中国疾病预防控制中心也在研发疫苗，该中心全球首发第一株新型冠状病毒毒株信息，为研制疫苗奠定了基础。同济大学附属东方医院转化医学平台与斯微(上海)生物科技有限公司合作推动新型冠状病毒mRNA疫苗研发，该项目已紧急完成立项备案。香港大学某团队称已分离病毒毒株用于研发疫苗，下一步将进入动物试验，之后将进行人体试验。国外方面，美国国立卫生研究院正与许多合作方一起研制针对新冠病毒的疫苗。其中一个合作方是Moderna的公司，其正利用一种mRNA平台进行疫苗的开发，而mRNA疫苗近来也逐渐引起较高关注。与传统的疫苗相比，mRNA疫苗可能具有多种优势：（1）mRNA疫苗的安全性能得到保障；（2）mRNA疫苗的疗效可能较为乐观；（3）mRNA疫苗规模化量产的周期可能较短。在中国首先分离出新冠病毒并将其基因序列发布在公共数据库上后，国外方面可快速利用最新技术提取到此次新冠病毒特有的糖蛋白凸起的基因，并用其作为疫苗开发的免疫原。目前此项工作正在进行当中，谨慎乐观估计疫苗将在未来三个月内进入一期临床试验。预计在进入一期临床试验之后，还需要再花三个月的时间获取新疫苗的安全性和免疫原性数据，之后才能进入二期临床试验。在进入二期临床试验之后，下一步工作会视疫情到时的发展来决定。虽然美国方面当时为SARS研制出已通过一期临床试验的疫苗，但最终没有用到SARS疫苗，目前其依然会以研制出可大规模投放的抗新冠病毒疫苗为目标来进行研发工作。
目前，Moderna公司的临床研发管线中有多款“预防性”的疫苗产品，其中进展最快的一款在研疗法为mRNA-1647，针对巨细胞病毒（CMV）感染。其已在一期临床中取得了积极结果，现已进入二期临床，进一步评估其安全性和免疫疗效。该平台“有可能”应对冠状病毒等新兴的病毒威胁，该公司亦期望其疫苗能带来潜在的免疫反应，缓解当下的公共卫生紧急事件。
虽然目前已有多家海内外科研单位及生物技术公司开启新型冠状病毒疫苗研发，但我们也应认识到，疫苗研发有其客观规律，从研发立项到上市需要经历数年甚至更长周期，对于当下的紧急公共卫生事件可能远水解不了近渴，但从科研角度以及面对未来可能依然存在的冠状病毒依然具有重要意义。
总结：人类的历史也是一部与疾病的抗争史，对于大自然和生态我们要保持敬畏之心，而通过科学的认知，有利于我们对重大疾病的认识，预防和治疗。此次2019-nCoV引发的疫情，如SARS一样，将在我国疾控史上留下深刻的一笔，随着对其认知的不断深入，科学防控体系的不断健全，全民积极的配合与参与，疫情将逐步得到有效控制，而作为以对抗疾病为使命的医药行业，也将继续求索，研发新药，争取早期攻克疾病，为人类生存做贡献。
