历史上令人震惊的传染病事件：冠状病毒/西班牙流感/流感病毒

1、冠状病毒

冠状病毒最早是1937年首次分离出来，1965年首次从人身上分离出来，1975年正式命名，目前只感染脊椎动物。根据病毒的血清学特点和核苷酸序列的差异，冠状病毒科分为冠状病毒和环曲病毒两个属，分为多个种类，现在人类冠状病毒有6种，分别是229E，OC43，HKU1和NL63，MERS-CoV和SARS-CoV，2019年的第7种新型冠状病毒被WHO命名为2019-nCoV，与SARS有约80%相似度。

需要强调下：人和哺乳动物基因相似程度很高，比如灵长类相似度>90%，主要是因为真核细胞结构类似，同时98%是非编码基因，不表达。而病毒基因组本身比较小，作为病毒中的巨人，约3万个碱基，最新的文献报道，全基因组与SARS-coV有79.5%相似性，病毒的非编码区很少，在进化过程中保持高度的效率，因此这个相似度已是比较相似。病毒的宿主分为天然宿主和中间宿主，根据2017年石正丽团队的研究，SARS的第一宿主是中华菊头蝠，如何从天然宿主传播到人类，目前还未有明确定论。本次2019-nCoV的源头可能来自蛇也可能来自蝙蝠，目前还尚未有定论，但是几乎确定的是，他们都来自野生动物。

蝙蝠是比较特殊的生物，常年保持高温状态，体内是大量病毒寄生虫的储存库，比如熟知的一些烈性病毒，如埃博拉，尼帕病毒等，蝙蝠已经比较适应体内藏毒的状态，而接触蝙蝠的人类则无法适应，虽然尚不清楚是否为食用野生动物导致的SARS和新冠状病毒，但是也再次警示世人，食用一些非养殖检疫的肉类，确实会带来很多未知的风险，对世界对自然保持该有的敬畏之心，是我们人类应该要有的常识。

2、2019年12月以来爆发新型冠状病毒感染肺炎

2019年12月以来，湖北省武汉市陆续发现了多例新型冠状病毒感染的肺炎患者，随着疫情的蔓延，我国其他地区及境外也相继发现了此类病例。目前该疾病已经纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病，并采取甲类传染病的预防、控制措施。

表：新型冠状病毒疾病事件进展

资料来源：公开资料整理

3、西班牙流感

有记载的流感病毒最早是在公元前412年，而最知名的是1918年西班牙大流感。我们本文以西班牙大流感为视角，回到1个世纪前，去了解这场席卷全球，感染超过5亿，死亡人数超过4000万人的人类之殇（WHO数据），也有现代科学家认为，西班牙大流感感染约5亿，死亡人数在5000万-1亿之间。

最早的来源并非是西班牙，大概率是美国的堪萨斯州。这次流感总共有3次反复，最早起始于1917和1918年交界的时候，而最致命的是1918年8月来袭的第二波流感。时值正处于一战敏感时期，为了避免影响士兵战斗的士气，美国、欧洲等国家控制媒体，关于流感的报道寥寥无几，而西班牙中立国则大篇幅报道流感疫情，因此被命名为西班牙流感。病毒与人类是一场博弈，病毒由于必须依附宿主，因此要在毒性和感染性间保持一定的平衡，过强的毒性往往只能在小范围传播。100多年前，全球交通并未有如今的发达，理论上，全球性的传播可能性比较低，然而战争而导致的人员流动，是这场流感能大范围爆发的原因之一。最早从军队开始，逐步开始波及到平民。

对病毒的误判也是其重要原因之一。比如美国费城，在1918年9月28日政府忽视科学家的建议，依然大规模举办自由公债游行，大量的人员聚焦成为了爆点。72小时候，费城出现了大量患病人员，并且已经有了致死性。1918大流感发病进程非常快，通常2-4天就有明显症状，甚至更短时间。流感造成每天几百例新发到每天成千上万人新发，从一两个死亡病例到几百人死亡，只用了短短10天。有记载，费城遍地尸殍，尸堆成山。由于病人死前由于肺部感染，多有紫绀现象，很多人呈现全身发黑，民间谣传黑死病再度来袭，而比疾病更可怕的，则是人们心里的恐惧。

病毒的波及范围之广，毒性之烈，也属历史罕见。最终死亡人数超过一战死亡人数，更可怕的是，死亡人数中，绝大多数是青壮年，免疫力越强，死亡越快。通常流感的死亡人数与年龄的关系呈现“U”形，而西班牙流感呈现的是“W”形，被当时医生称为双重死亡。感染流感的病人，多死于肺炎所导致的窒息，而当时死亡人数多为年轻人的现象也引起了大家的关注。可能的原因是免疫力强的人，会引起细胞因子风暴，白细胞等身体卫士不断涌入肺部，过激的免疫应答使得肺部变的实质化，健康的肺部是富有弹性的疏松结构，几万个肺泡可以不断交换氧气保证身体各个组织的氧气需求，而致密化的肺部无法完成应有的功能，最终在过激免疫应答中死亡。

这次流感最终感染人数多达5亿，占当时人口约30%，肆虐18个月后神迹般消失，似乎从未出现过一般，然而却给人类留下了巨大的伤痛，也留下了更多难解的谜题。在自然面前，我们依然是渺小的，无力的，除了感恩在科学前沿孜孜不倦探索的科学家们，我们依然要保持一颗敬畏之心。如果说1918是场天灾，那么2003年的SARS大概率就是一场人祸。

呼吸系统疾病是影响全球生命健康的大病种根据WHO2016年数据，2016年全球死亡5690万人，其中54%的都是由于TOP10死因。全球10大死亡原因中，由于传染性呼吸道感染疾病导致死亡人数约为300万人，排在TOP10的第三位。在收入较高国家，呼吸系统导致的死亡率明显降低，多是由于较好的卫生环境和医疗资源。

图：2016年全球十大死亡原因

呼吸系统疾病可分为：哮喘，气管炎，支气管炎，慢性阻塞性肺疾病，肺心病，肺结核等。其中SARS、MERS、流感等重大公共安全疫情都属于支气管炎相关疾病。近一个世纪以来，最受世界关注的疫情包括SARS，MERS，流感，均是由冠状病毒和流感病毒引起的。其中波及范围最广，死亡人数最多的当属流感，而SARS也由于其较强的毒性而受关注。

4、流感病毒

流感病毒有多种分类方式，以感染对象分为人、猪、禽等类型，其中感染人的又分为甲（A）乙（B）丙（C），主要根据其病毒表面的蛋白外壳的抗原性种类而区分。

流感病毒由蛋白外壳、基质蛋白和内部的核酸物质组成，外壳上有两种重要蛋白，血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA），具有抗原性，同时神经氨酸还具有酶活性。病毒种类也可根据HA和NA的抗原性不同分为H1-15，N1-10，不同HA和NA的组合构成病毒多个种类。

图：流感病毒形态

HA和NA作用：病毒进化为非常简洁的结构和基因，无法自行生存和复制，必须依附细胞才能自我复制，主要流程包括：吸附-脱壳-生物合成-组装成熟和释放。HA则起到吸附的作用，使得流感病毒牢牢抓住细胞，吸附上去，然后被内吞进细胞，由于酸性环境使得病毒释放核酸，整合到宿主细胞，再指挥合成病毒组装所需要的物质，然后装配，装配好的新病毒在NA的作用下，可以破膜而出，约能释放出1000-100000个新病毒。

我们熟知的奥司他韦，其实就是对NA的作用，使得病毒无法释放出去，限制了病毒的扩散，因此在病毒感染的初期是有效的，一旦病毒大量复制，效果就比较有限。

流感病毒的核酸特性决定了其高度变异性。流感病毒核酸是多条单链RNA组成的，其中多条和单链是其高度变异性的原因。

流感病毒的突变分为两种：抗原漂变（Antigenshift）和抗原转变(Antigendrift)，漂变是较小的变异，转变是较大的变异。漂变多在病毒复制的时候，由于单链RNA，其修复机制比双链机制更弱，容易发生突变，同时也与宿主的免疫力选择有关。而转变多由于基因重排导致，与单链核酸的特性有关，比如感染2种不同病毒，产生重组后，HA或NA或者两个都会抗原转变（比如H1N1-H2N1，H1N1-H3N2等)。由于流感病毒的高度变异性，疫苗的研制通常在流感后4-6月才能研制完成。因此每年WHO都会对病毒突变方向做预测。

在感染人类的三种流感病毒中，甲型流感病毒有着极强的变异性，乙型次之，而丙型流感病毒的抗原性非常稳定。