抗新冠病毒肺炎药物分析：洛匹那韦/利托那韦/瑞德西韦/干扰素/阿比多

1、新型冠状病毒确诊条件

此次患者的确诊条件：根据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》，本次疾病的确诊病例是疑似病例需要具备两个条件之一：1、呼吸道标本或血液标本实时荧光RT-PCR检测新型冠状病毒核酸阳性；2、呼吸道标本或血液标本病毒基因测序，与已知的新型冠状病毒高度同源。

根据《新型冠状病毒感染的肺炎实验室检测技术指南（第三版）》，核酸检测方法主要针对新型冠状病毒基因组中开放读码框 1ab（open reading frame 1ab，ORF1ab）和核壳蛋白（nucleocapsid protein，N）。在实验室要确认一个病例为阳性，满足以下条件：同一份标本中新型冠状病毒2个靶标（ORF1ab、N）特异性实时荧光RT-PCR检测结果均为阳性。如果出现单个靶标阳性的检测结果，则需要重新采样，重新检测。

表2：核酸检测相关流程和确诊判断标准

资料来源：《新型冠状病毒感染的肺炎实验室检测技术指南（第三版）》，西部证券研发中心目前有七个试剂盒获批，华大产品包含荧光PCR法和测序法。本次疫情发生后，国家疾控中心迅速公布了一组新型冠状病毒的引物和探针，国家药监局也立即启动医疗器械应急审批程序，全力加快审评审批速度。截至2月3日，已经有6家企业的7种试剂盒获得国家药监局批准，包括华大基因（300676.SZ）、达安基因（002030.SZ），其中华大基因的试剂盒包括荧光PCR法和联合探针锚定聚合测序法两种。其他企业包括凯普生物（300639.SZ）、万孚生物（300482.SZ）的检测试剂盒仍在审核当中，预计很快将获批。

核酸检测试剂盒获批企业情况

2、抗病毒药物正处于筛选和试验阶段

新型冠状病毒为正义单链RNA病毒，其基因组的复制通常具有错误率高、病毒产量高、复制时间短以及同源和非同源重组丰富的特点，且冠状病毒所具备的nsp14-ExoN使其对核苷类药物高度耐药，因此开发广谱抗病毒药物难度较大。现有开发药物开发思路仍是抑制病毒的复制，

在研药物类型包括直接靶向于病毒蛋白如蛋白酶、解旋酶和聚合酶的药物、靶向于病毒基因组如RNAi/mRNA的药物、病毒蛋白降解剂以及干扰素和皮质激素等。

3、洛匹那韦/利托那韦显示出较好疗效

效艾伯维已上市药物洛匹那韦/利托那韦（LPV/r，克立芝）为蛋白酶复合抑制剂，获批用于HIV的治疗，其中洛匹那韦通过和病毒蛋白酶结合使得 Gag-Pol 聚蛋白就无法顺利裂解，产生的病毒颗粒不成熟的、无感染力，利托那韦既可以抑制蛋白酶活性并且通过影响肝药酶代谢从而减少洛匹那韦代谢，增加血浆中洛匹那韦的药物浓度，发挥协同的抗病毒效果。在非典爆发时期香港学者使用克力芝联合利巴韦林治疗了41名SARS病患，发现相对于111名单用利巴韦林治疗的患者，联合治疗的患者在症状出现后21天发生急性呼吸窘迫综合征或死亡等不良事件的风险更低（2.4%vs 28.8%）。

国内学者也通过荟萃分析给临床一线应用LPV/r 治疗2019-nCoV感染者提供循证医学最佳证据，梳理发现已有多项研究的结果均倾向于LPVIr能对引起SARS、MERS等呼吸系统疾病的病毒起到抑制作用，基于LPV/r的药物方案能够以极少量抑制SARS病毒的细胞变异作用，此外还发现LPV/r的抗冠状病毒效果主要显现于早期应用，可降低患者病死率和减少糖皮质激素用量。此后同济医院第三版2019-nCoV诊疗指南也将LPV/r纳入治疗推荐，剂量为每次2粒，每日2次。根据歌礼药业（1672.HK）公告截至2月3日，浙江省已有超过20例确诊的2019-nCoV感染患者在服用LPV/r 后核酸检测转阴。

图表：主要研究表明LPV/r对SARS和MERS具有较好疗效

LPVIr 在抗病毒治疗中通常采用“鸡尾酒”疗法。近期泰国已有几例临床实践发现对于危重患者LPVIr的单药疗法若无效，可采用LPV/r+大剂量奥司他韦联合治疗。国内目前LPVIr联合干扰素-a2b治疗2019-nCoV的临床试验已于武汉金银潭医院进行，总受试者数为160人；此外LPVIr+恩曲他滨/丙酚替诺福韦三联用药也于四川开展临床，受试者合计120人。

4、瑞德西韦活性较高有成为最佳药物的潜力

在抗病毒药物中，核苷类抑制剂通过掺入到延长的核苷酸链中，与天然核苷酸错配和/或取代=天然核苷酸，从而引入可能破坏RNA合成，结构或RNA-蛋白质相互作用或蛋白质功能的突变，导致突变积累和病毒生存力丧失。在目前的核苷类药物中，瑞德西韦和β-D-N4-羟基胞苷具备进一步开发为抑制冠状病毒广谱新药的潜力。

图表：瑞德西韦EC50相对较小，活性较高

资料来源：medchemexpress

图表：核苷类抑制剂通过错配获取代实现RNA的破坏

瑞德西韦是一种广谱抗病毒核苷酸前药，作用于依赖RNA的RNA合成酶（RdRp），对多种RNA 病毒如埃博拉病毒，MERS病毒，SARS冠状病毒，马尔堡病毒，呼吸道合胞病毒等具有有效的体外抗病毒活性。由于丙肝和HIV治疗方案相对成熟，吉利德此后转向主攻埃博拉病毒。在2018年非洲疫情再次爆发之后，瑞德西韦参与美国NIAID主导的针对四种疗法的对比临床试验，结果显示33%患者接受欧瑞德西韦治疗后死亡，效果远不如另外两个三联单克隆抗体，因此瑞德西韦的试验被停止。

瑞德西韦在埃博拉病毒方面疗效逊色于竞品

资料来源：ARandomized，Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics

此后相关临床前研究表明瑞德西韦存在抗 SARS和MERS病毒的活性，瑞德西韦在MERS感染小鼠上大大降低了肺病毒载量并改善了呼吸功能，预防性和治疗性瑞德西韦均可改善肺功能、减少肺病毒载量和严重的肺部病理；同样瑞德西韦在小鼠模型中也展现了对 SARS-CoV的活性，且从EC50数值来看，其活性优于其他抗病毒药物如洛匹那韦等。在本次疫情发生后研究2019-nCoV和SARS-CoV的RdRp及3CLpro序列高度一致，这也启发瑞德西韦用于2019-nCoV的思路。

图：瑞德西韦在小鼠模型中展示出对SARS和MERS病毒的优良活性

资料来源：Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir，ritonavir，and interferon beta against MERS-CoV、Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses

美国于1月20日确认首例2019-nCoV感染，患者初始治疗方式为通常的肺炎治疗方法（退烧药、生理盐水、抗生素和吸氧），在住院的第2天体温迅速升高、第5天进行的X光片检查显示左肺下叶出现肺炎，同时血氧饱和度值降至90%，在住院的第7天情况急速恶化。医生在第7天开始给患者静脉注射瑞德西韦，此后其临床状况得到改善，之后停止补充氧气，呼吸氧饱和度值提高到94%至96%，先前的双侧下叶罗音不再存在。

目前吉利德瑞德西韦用于2019-nCoV治疗的临床试验申请已获得通过，试验由北京中日友好医院牵头，计划时间为2月3日至4月27日，剂量方面为首日200mg，此后每日一次100mg，连续9天。根据动物试验和美国临床实践，结合药理学我们认为瑞德西韦大概率展示出良好临床疗效，获批后也将极大程度缓解本次疫情。

5、静丙冲击疗法对重症肺炎具有积极作用

以往临床实践证明血液制品尤其是静注人免疫球蛋白（pH4）在在众多病毒性感染性疾病治疗中作为辅助治疗有确切疗效。静丙即IVIG含有多达107种抗体种类，具有广泛的细菌和病毒抗体谱，大剂量的IVIG应用可在短期提高lgG水平2-3倍，除通过机体免疫系统抗感染外，还具有抗内毒素抗体作用，且能促进中性粒细胞与补体发挥功能，从而具有强大的抗感染能力。

近年来已有多项研究表明抗病毒药物联用静丙对重症病毒性肺炎的治疗具有积极作用。

IVIG 冲未疗法在急性重症病毒性肺炎中疗效确切

资料来源：临床医学研究与实践，西部证券研发中心

尽管IVIG中可能不存在新型冠状病毒抗体，但其可通过其广泛的抗炎功能，细胞调理作用，增强机体抗感染能力，避免合并感染，有效提高患者免疫力，达到提高患者预后的目的。根据柳叶刀发布的对武汉金银潭医院99例新型冠状病毒肺炎患者的分析文章，其中有27例患者使用的IVIG；北京协和医院也在新型冠状病毒肺炎的诊疗方案中提出重症患者可酌情早期使用IVIG，剂量为每天每干克体重0.25g，疗程3-5天，按中值计算每位重症患者（60Kg）需使用24瓶标准规格静丙。目前许多医院已提高对静丙的重视程度，将其作为战略物资储备，疫情严重地区静丙呈现供不应求局面。

6、干扰素、阿比多尔等潜在药物将接受临床检验

除上述瑞德西韦和LPV/r外，其他核苷类药物如利巴韦林和法匹拉韦同样为广谱抗病毒药物，

但由于冠状病毒的外切核糖核酸酶具有RNA校对功能，这些药物阻止病毒核酸复制的作用会被大大减弱。此外替诺福韦等药物也具备RNA合成抑制左右，但临床疗效仍需观察。

除LPV/r外，近期的2019-nCoV 诊疗指南在抗病毒治疗上还推荐试用α-干扰素（IFN-x）雾化吸入，剂量为成人每次500万U，每日2次。IFN-α可以和病毒感染细胞的特异性受体结合，从而激活抗病毒蛋白基因合成多种抗病毒蛋白，还可以激活自然杀伤细胞、巨噬细胞等免疫细胞，增强宿主免疫防御功能。在针对MERS病毒以及SARS病毒的体外研究中发现，IFN-α

以及IFN-β对冠状病毒均有抑制效果，各亚型中IFN-β1b型对MERS病毒的抗病毒效果最佳。

目前国内已有多项临床试验开展

ChiCTR2000029549，新型冠状病毒感染的肺炎中西医结合治疗建议方案，成都中医药大学附属医院，干预性研究，2020/2/4

ChiCTR2000029548巴洛沙韦酯、法匹拉韦对比洛匹那韦/利托那韦（克力芝）在新型冠状病毒感染肺炎患者中的疗效和安全性的随机、对照临床研究              浙江大学医学院附属第一医院              干预性研究，2020/2/4

ChiCTR2000029542，氯喹对 2019 新型冠状病毒肺炎的临床疗效评价，中山大学孙逸仙纪念医院，干预性研究，2020/2/3

ChiCTR2000029541达芦那韦/考比司他或洛匹那韦/利托那韦片联合胸腺肽 a1 联合治疗新型冠状病毒肺炎的随机、开放、对照临床研究              武汉大学中南医院，干预性研究，2020/2/3

ChiCTR2000029539洛匹那韦/利托那韦治疗武汉新型冠状病毒感染轻症患者的疗效和安全性随机、开放、对照的研究              华中科技大学同济医学院附属同济医院              干预性研究，2020/2/3

ChiCTR2000029518中医分期方案治疗 2019 新型冠状病毒（2019-nCoV）感染的前瞻性随机双盲安慰剂对照研究              浙江中医药大学，干预性研究，2020/2/3

ChiCTR2000029517中医防治疑似 2019 新型冠状病毒（2019-nCoV）感染的前瞻性随机双盲安慰剂对照研究              浙江中医药大学，干预性研究，2020/2/3

ChiCTR2000029496一项评价重组细胞因子基因衍生蛋白注射液清除新型冠状病毒（2019-nCoV）的随机、开放、平行对照研究              长沙市第一医院;中南大学湘雅二医院              干预性研究，2020/2/3

ChiCTR2000029495新型冠状病毒感染患者出院后心理健康状况和心理需求调查及中医药和心理干预研究              1.湖北中医药大学附属新华医院 2.湖北省中西医结合医院              干预性研究，2020/2/2

ChiCTR2000029493中药对新型冠状病毒感染的肺炎患者康复期肺纤维化、肺功能及生存质量影响的随机对照研究              1.湖北中医药大学附属新华医院 2.湖北省中西医结合医院              干预性研究，2020/2/2

ChiCTR2000029487，固表解毒灵预防儿童新型冠状病毒肺炎（2019-nCoV）的临床研究，武汉市中西医结合医院，预防性研究，2020/2/2

ChiCTR2000029468洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)+恩曲他滨（FTC）/丙酚替诺福韦（TAF）用于治疗 2019 新型冠状病毒（2019-nCoV）肺炎的临床研究              四川省医学科学院·四川省人民医院急诊医学与灾难医学研究所              干预性研究，2020/2/2

ChiCTR2000029462，新型冠状病毒感染的肺炎的临床特征与证候规律研究河南中医药大学第一附属医院              观察性研究，2020/2/2

ChiCTR2000029461中西医结合治疗方案对普通型新型冠状病毒感染的肺炎的临床随机对照研究1.湖北中医药大学附属新华医院 2.湖北省中西医结合医院              干预性研究，2020/2/2

ChiCTR2000029460太极拳对新型冠状病毒感染的肺炎患者康复期肺功能及生存质量影响的随机对照研究              1.湖北中医药大学附属新华医院 2.湖北省中西医结合医院              干预性研究，2020/2/2

ChiCTR2000029459，肺康复对新型冠状病毒感染的肺炎患者康复期肺功能及生存质量的影响1.湖北中医药大学附属新华医院 2.湖北省中西医结合医院              干预性研究，2020/2/2

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ChiCTR2000029437，中西医结合治疗新型冠状病毒感染性肺炎的单队列研究，湖北省中西医结合医院，观察性研究，2020/2/1

ChiCTR2000029436，新型冠状病毒感染肺炎中西医结合治疗方案的疗效评价河南中医药大学第一附属医院              干预性研究，2020/2/1

ChiCTR2000029435，中医药预防新型冠状病毒肺炎的随机对照试验，武汉市第一医院，干预性研究，2020/2/1

ChiCTR2000029434，连花清瘟胶囊/颗粒治疗新型冠状病毒感染的肺炎随机、对照临床试验河北以岭医院 武汉大学人民医院              干预性研究，2020/2/1

ChiCTR2000029433连花清瘟胶囊/颗粒治疗新型冠状病毒感染的肺炎疑似病例随机、对照临床试验              河北以岭医院 武汉大学人民医院              干预性研究，2020/2/1

ChiCTR2000029432，大剂量痰热清注射液治疗新型冠状病毒感染肺炎真实世界临床研究广州中医药大学第一附属医院              干预性研究，2020/2/1

ChiCTR2000029431，以巨噬细胞为靶点抗新型冠状病毒肺炎治疗方法的临床研究，大连大学附属中山医院，干预性研究，2020/2/1

ChiCTR2000029430，新型冠状病毒(2019-nCoV)感染的肺炎中医证候流行病学研究，湖北省中西医结合医院，观察性研究，2020/2/1

ChiCTR2000029400，中医药治疗新型冠状病毒感染的肺炎临床对照研究，中国中医科学院，干预性研究，2020/1/29

ChiCTR2000029387，普通型新型冠状病毒感染的肺炎治疗策略随机对照研究重庆市公共卫生医疗救治中心              干预性研究，2020/1/28

ChiCTR2000029386，糖皮质激素治疗重度新型冠状病毒肺炎的随机对照研究重庆市公共卫生医疗救治中心              干预性研究，2020/1/28

ChiCTR2000029381，血必净注射液治疗新型冠状病毒感染的肺炎疗效的前瞻性对照研究，广州医科大学附属第一医院，干预性研究，2020/1/27

ChiCTR2000029308一项评价洛匹那韦/利托那韦和干扰素-α2b 联合治疗武汉新型冠状病毒感染住院患者的疗效和安全性随机、开放、空白对照的研究              武汉市金银潭医院（武汉市传染病医院）              干预性研究，2020/1/23

ChiCTR2000029418，中药治疗新型冠状病毒感染的肺炎重型患者随机对照试验，北京中医药大学东直门医院，干预性研究，2020/1/30

近期根据李兰娟院士相关研究，抗病毒药物阿比多尔和达芦那韦在体外细胞实验中显示优异的新型冠状病毒抑制作用，其中阿比多尔在10~30微摩尔浓度下与对照组药物比较，能有效抑制冠状病毒达到60倍，并且显著抑制病毒对细胞的病变效应；达芦那韦在300微摩尔浓度下，能显著抑制病毒复制，与未用药物处理组比较，抑制效率达280倍。

其他可能存在疗效的药物也在进程之中