医疗器械行业相关主要注册审评及流程梳理
在我国，医疗器械的注册流程可主要分为两个阶段：一是注册申报资料准备阶段，主要包括分类、注册检验、临床评价等环节；二是审评审批阶段，主要包括注册申报受理、审评审批、发补、拿证等。医疗器械获批上市后，还可能需要进行注册延续、注册变更等过程。
1、医疗器械分类
根据国家药品监督管理局2015年发布的《医疗器械分类规则》，为了保证医疗器械的安全性与有效性，医疗器械按照风险程度由低到高，管理类别依次分为第一类、第二类和第三类。医疗器械风险程度，应当根据医疗器械的预期目的，通过结构特征、使用形式、使用状态、是否接触人体等因素综合判定。2017年，国家食品药品监督管理总局组织修订了《医疗器械分类目录》，目录对具体产品的管理类别做出了规定，自2018年8月1日起施行。第一类是指通过常规管理足以保证其安全性、有效性的医疗器械，其风险程度较低，例如手术刀、组织剪、止血钳、鼻窥器、手术刀柄、手术帽等。第二类是指对其安全性、有效性应当加以控制的医疗器械，具有中度风险，包括电子听诊器、心电图仪、电子血压计、脑电图机等。第三类是指植入人体，用于支持、维持生命，具有较高风险，对其安全性、有效性必须严格控制的医疗器械，例如超声刀系统、电动吻合器、脑立体定向仪、冷冻消融针、宫腔电切内窥镜等。
一般来说，第一类医疗器械实施备案管理，第二、三类医疗器械则实行注册制管理，获批注册后方可上市销售。具体的管理政策方面，国产第一类器械向设区的市级药监部门提交资料即可；国产第二类器械由所在地省、自治区、直辖市的药监部门进行审评审批；国产第三类和所有的进口产品则需要向国家药品监督管理局申报。属于创新、优先或药械组合的产品在办理进入相应流程后，可随即进行产品类别判定。
表：三类医疗器械对比
资料来源：锐观咨询整理
2、注册检验
根据2014年10月1日起施行的《医疗器械注册管理办法》第十六条，申请第二类、第三类医疗器械注册，应当进行注册检验。医疗器械检验机构应当依据产品技术要求对相关产品进行注册检验。第一类医疗器械实行备案管理，因此无需进行注册检验，但备案人可以提交产品自检报告。
医疗器械的注册检验准备资料包括：符合医疗器械质量管理相关要求生产的样品、产品技术要求、产品相关的技术资料等。检验工作的流程为：申请人与检测中心签订检验合同、申请人提交产品技术要求及产品技术资料，将待检验样品送至检测中心、检测中心开展检测工作、检测中心出具检验报告。
随着审评审批制度改革的不断推进，传统的医械注册检验制度将被逐步取消。2018年6月公示的《医疗器械监督管理条例修正案（草案送审稿）》第九条第二款规定，产品检验报告可以是医疗器械注册申请人或者备案人的自检报告或者委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。原先需向经认可的医疗器械检验机构申请注册检验后才能获得的检验报告可以被自检报告或者第三方检验报告替代，这一举措能简化审批流程，有助于鞭策企业承担责任，提升企业自检能力，有利于市场化发展。目前该修正案还未正式颁布，但相信不久的将来就能看到新条例的推行。
3、临床评价
医疗器械临床评价是指申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或适用范围进行确认的过程。所有医疗器械产品都需要临床评价，产品风险不同，临床评价资料要求不同。
医疗器械的临床评价包括三种主要形式：免于进行临床试验的医疗器械、同品种比对、临床试验。申请人可以根据申报产品的类型，选择相应的临床评价方式。
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4、免于进行临床试验
根据《医疗器械监督管理条例(2017修正)》，有下列情形之一的医疗器械，可以免于进行临床试验：
1）工作机理明确、设计定型，生产工艺成熟，已上市的同品种医疗器械临床应用多年且无严重不良事件记录，不改变常规用途的；
2）通过非临床评价能够证明该医疗器械安全、有效的；
3）通过对同品种医疗器械临床试验或者临床使用获得的数据进行分析评价，能够证明该医疗器械安全、有效的。
2018年10月，为深入贯彻落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号），持续深化医疗器械领域“放管服”改革，国家药监局组织开展了免于进行临床试验医疗器械目录（以下简称豁免目录）的制修订工作，结合2017年修订发布的《医疗器械分类目录》（以下简称新《分类目录》），对已发布的前三批豁免目录进行整理和修订，在此基础上与新一批免于进行临床试验的医疗器械（含体外诊断试剂）产品目录整合，形成新修订的《免于进行临床试验医疗器械目录》（以下简称新《豁免目录》）。新《豁免目录》发布，再一次扩大了免于进行临床试验医疗器械产品范围，使我国在医疗器械临床试验方面的要求，进一步与国际接轨；降低了成熟度高、风险较低产品临床试验方面的要求，减轻了企业负担，使企业能将更多的精力投入到产品研发和质量提升上；也有利于进一步推进基于产品风险的临床评价方式，优化临床试验和审评审批资源，把宝贵的资源投入到临床急需和创新医疗器械产品上去，促进安全有效、风险可控的产品尽快上市，满足人民群众不断提高的用械需求。
在新《豁免目录》内的产品，申报注册时需要提供申报产品相关信息与新《豁免目录》所述内容的对比资料，以及申报产品与新《豁免目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明。值得注意的是，有些产品名称虽然被列入到新《豁免目录》中，但如果出现以下情况，依旧不能豁免：使用了新材料、新技术、新活性成分、新设计或具有新作用机理、新功能的产品；扩大或改变适用范围的产品、性能指标不满足目录中列明的标准的产品；其他新《豁免目录》列明的不满足临床豁免的情况。
5、同品种比对
同品种医疗器械是指申请人将申报产品与同类已上市产品进行比对，通过临床数据收集及分析评价等资料证明两者基本等同。需要比对的内容包括产品性能要求、生产工艺、制造材料、结构组成、基本原理、安全性评价、预期用途、符合国标/行标等。申报产品与同品种医疗器械的差异不对产品的安全有效性产生不利影响的，亦可视为基本等同。
6、临床试验
医疗器械临床试验是指在具备相应条件的临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认的过程。医疗器械临床试验应当在两个或者两个以上医疗器械临床试验机构中进行。临床试验应当获得医疗器械临床试验机构伦理委员会的同意。
列入需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录的产品，应当获得国家食品药品监督管理总局的批准。国家食品药品监督管理总局组织制定了《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》，自2014年10月1日起施行，目录中的产品包括植入式心脏起搏器、植入式心脏除颤器、植入式心脏再同步复律除颤器、植入式血泵、植入式药物灌注泵、境内市场上尚未出现的血管内支架系统、境内市场上尚未出现的植入性人工器官、接触式人工器官、骨科内固定产品及骨科填充材料、可吸收四肢长骨内固定产品、纳米骨科植入物、定制增材制造（3D打印）骨科植入物。临床试验前，申办者应当向所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门备案，接受备案的食品药品监督管理部门应当将备案情况通报临床试验机构所在地的同级食品药品监督管理部门以及卫生计生主管部门。
申办者应按试验用医疗器械的类别、风险、预期用途等组织制定临床试验方案。医疗器械临床试验方案包括：产品一般信息、临床试验的背景资料、试验目的、试验设计、安全性评价方法、有效性评价方法等。如果申报产品属于新型产品，或是安全性和性能尚未经医学证实的，应先进行小样本可行性试验。多中心临床试验需按照同一试验方案在不同临床试验机构中同期进行。
相关政策法规：《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械临床试验质量管理规范》、《医疗器械临床评价技术指导原则》、《医疗器械临床试验设计指导原则》、《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录的通告》。
7、注册申报资料准备
申请表、证明性文件（境内：企业营业执照副本复印件和组织机构代码证复印件；境外：上市证明及企业资格证明文件、代理委托书、代理人承诺书及资质证明文件）、医疗器械安全有效基本要求清单、综述资料（包括产品描述、型号规格、包装说明、适用范围和禁忌症等）、研究资料（包括产品性能研究、生物相容性评价研究、生物安全性研究；灭菌和消毒工艺研究、产品有效期和包装研究、动物研究、软件研究）；生产制造信息；临床评价资料；产品风险分析资料；产品技术要求；产品注册检验报告；产品说明书和标签样稿；符合性声明。
8、注册申报受理与审评审批
流程包括：网站注册、预约受理、现场办理、形式审查、缴费。第三类医疗器械审评时限为90个工作日，第二类医疗器械审评时限为60个工作日。符合一定要求的医疗器械可以申请优先审批：诊断或者治疗罕见病，且具有明显临床优势；诊断或者治疗恶性肿瘤，且具有明显临床优势；诊断或者治疗老年人特有和多发疾病，且目前尚无有效诊断或者治疗手段；专用于儿童，且具有明显临床优势；临床急需，且在我国尚无同品种产品获准注册的医疗器械；列入国家科技重大专项或国家重点研发计划的医疗器械。
9、资料发补与领证
在注册审评过程中，当申请人/注册人提交的注册资料不能满足相关要求时，需要
申请人/注册人提交所缺漏部分的资料。主审人会要求申请人/注册人补交所缺漏部分的资料，并以《医疗器械补充资料通知》的形式一次性告知申请人，即“发补”。申请人/注册人在收到《医疗器械补充资料通知》后，需要按期要求在一年内一次性补回，并以书面形式一次性将资料交到器审中心，未按时补回的将会终止审评，补充资料准备时间不计入审评时限。收到补正资料通知单后，审评时限为60个工作日。一般情况下，申请人补全资料后，经过药监部门审批，通过即可领证。
注册延续
医疗器械注册证有效期为5年，申请人应当在医疗器械注册证有效期届满6个月前向原注册部门申请延续注册，并按照相关要求提交申报资料。资料经形式审查并受理后，需由技术审评机构重点针对变化部分进行审评，并于60（第二类医疗器械）或90（第三类医疗器械）个工作日内完成技术审评工作；20个工作日内审批，并作出延续决定；10个工作日内由相关部门发放延续注册文件。
10、注册变更
已注册的第二类、第三类医疗器械，当注册证及其附件载明的内容发生变化时，注册人应当向原注册部门申请注册变更，并按照相关要求提交申报资料。注册变更可分为登记事项变更和许可事项变更。其中，登记事项变更包括：注册证中注册人名称和住所、代理人名称和住所发生变化；境内医疗器械生产地址发生变化。许可事项变更包括：注册证及其附件载明的产品名称、型号、规格发生变化；结构及组成、适用范围、产品技术要求发生变化；进口医疗器械生产地址发生变化；“其他内容”栏目中相应内容发生变化。
11、进口医疗器械注册流程
比起国产医疗器械的注册审查，进口医疗器械的审查机构等级更高。境内第一类医疗器械备案，备案人只需向设区的市级食品药品监督管理部门提交备案资料。而进口第一类医疗器械备案，备案人需要向国家食品药品监督管理总局提交备案资料。国产的只有第三类医疗器械才需要国家食品药品监督管理总局审查，而进口第二类、第三类医疗器械均需国家食品药品监督管理总局审查，批准后发放医疗器械注册证。
《医疗器械临床评价技术指导原则》中指出对于在境外进行临床试验的进口医疗器械，如其临床试验符合中国相关法规、注册技术指导原则中相关要求，如样本量、对照组选择、评价指标及评价原则、疗效评价指标等要求，注册申请人在注册申报时，可提交在境外上市时提交给境外医疗器械主管部门的临床试验资料。资料至少应包括伦理委员会意见、临床试验方案和临床试验报告，申请人还需提交论证产品临床性能和/或安全性是否存在人种差异的相关支持性资料。但是对于列入《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》中的医疗器械应当在中国境内进行临床试验。
以上是医疗器械注册的常规流程综述，体外诊断器械由于既包括设备，又包括试剂，注册流程与一般医疗器械有所差异。
