化学药品原料药制造行业监管体制及主要政策
1. 化学药品原料药制造行业管理体制及行业法规和产业政策
医药化工行业的产品直接关系到使用者的生命安全，因而在受到国家政策、法规扶持的同时，也受到严格的管制，主要包括三方面：一是行业许可，国家对药品生产和经营企业实行行业进入许可制度，企业生产和销售医药制品必须从药品监管机构取得《药品生产企业许可证》和《药品经营企业许可证》；二是强制性质量规范管理，对药品生产、经营过程实行强制的质量管理规范认证（GMP、GSP）；三是产品许可，对药品的生产实行注册管理，企业生产的药品必须取得药品批准文号，否则不能在国内上市销售。
为加强对出口药品和医疗器械的监管，确保产品质量安全，国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布了《关于对部分出口药品和医疗器械生产实施目录管理有关事宜的通知》，对部分出口药品和医疗器械品种生产实施目录管理：生产《出口药品和医疗器械监管品种目录》内出口药品的企业，应当依照药品生产监督管理有关规定申请并取得《药品生产许可证》，依照药品注册管理有关规定申请并取得药品批准文号，依照药品生产质量管理规范认证管理有关规定申请并取得《药品GMP证书》，出口前应按规定申请《药品销售证明书》。
我国医药行业的主管部门为国家食品药品监督管理总局（CFDA）、国家发展和改革委员会、国家卫生和计划生育委员会、国家环保部等相关部门。
理总局，管理和技术监督。包括制定有关监管制药业的行政法规及政策、市场监管、新药审批（包括进口药品审批）、GMP及GSP认证、推行OTC制度、药品安全性评价等
国家发展和改革委员会国家食品药品监督管，负责研究拟定医药行业的规划、行业法则和经济技术政策，组织制定行业规章、规范和技术标准，实行行业管理，管理国家药品储备；对依法实行政府定价、政府指导价的药品的价格进行监督管理，负责制订甲类制剂药品全国零售价格和乙类制剂药品全国零售指导价格
国家卫生和计划生育委员会，拟定卫生改革与发展战略目标、规划和方针政策，负责建立国家基本药物制度并组织实施，组织制定药品法典和国家基本药物目录，制定医药行业发展战略和长远规划负责对药品的研究、生产、流通和使用的全过程进行行政
2、化学药品原料药制造行业监管体制
原料药即药物活性成份，是构成药物药理作用的基础物质，通过化学合成、植物提取或者生物技术等方法所制备的药物活性成份。医药中间体是指原料药工艺步骤中产生的、必须经过进一步分子变化或精制才能成为原料药的一种物料。特定化学物质在经当地药品相关法律、法规认定为构成药物药理作用的药物活性成份后，即纳入原料药管理体系，而中间体自身未被认定为构成药物药理作用的药物活性成份，其可通过进一步加工成为其他医药中间体或原料药。因此，对于原料药产品，我国产品境外销售主要地区均适用药品监管相关规定，境外销售主要地区通常要求原料药进口采用注册、认证等程序；对于中间体产品，我国适用化学品管理相关规定，不涉及药品监管及相关注册要求，境外销售主要地区一般均适用化学品相关规定，部分国家和地区就中间体存在特别规定，但中间体及原料药的监管措施存在明显差异。
（1）我国对原料药和中间体的监管政策：
1）我国对原料药的监管政策
①药品生产许可制度
原料药及制剂药品生产企业需接受严格的行业监管，包括行业许可、药品注册、质量规范、药品标准等方面的监管。
根据《中华人民共和国药品管理法》规定，国家对药品生产企业实行行业进入许可制度，在我国开办药品生产企业，须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发放《药品生产许可证》。《药品生产许可证》应当标明有效期和生产范围，到期重新审查发证。国家食品药品监督管理总局公布实施的《药品生产监督管理办法》对开办药品生产企业的申请与审批、药品生产许可证管理、药品委托生产的管理等方面进行了具体的规定。
②药品生产质量管理制度——GMP认证
根据《中华人民共和国药品管理法》第九条的规定，药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的发放药品GMP认证证书。
③药品注册管理制度
根据《药品注册管理办法》规定，药品注册是指国家食品药品监督管理总局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。药品注册申请包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请。
新药申请是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的，按照新药申请管理。但是对于改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书。
仿制药申请，是指申请生产国家食品药品监督管理总局已批准上市的已有国家标准的药品；但是生物制品按照新药申请的程序申报。
再注册申请，是指药品批准证明文件有效期满后，申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。国家药监局核发的药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的有效期为5年。有效期届满，需要继续生产或者进口的，申请人应当在有效期届满前6个月向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门申请再注册。凡已正式受理的再注册申请，其药品批准文号在再注册审查期间可以继续使用。
④国家药品标准
根据《药品管理法》第三十二条的规定，药品必须符合国家药品标准。国家药品标准是指国家为保证药品质量所制定的质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求，包括国家食品药品监督管理总局颁布的《中华人民共和国药典》、药品注册标准和其他药品标准。国务院药品监督管理部门组织药典委员会，负责国家药品标准的制定和修订。
⑤药品的知识产权保护制度
目前，我国药品的知识产权保护制度包括法律保护和行政保护。首先，制药企业可以依照《专利法》，将药品的配方、生产工艺及质量控制方法等申请注册专利，从而享受法律保护；其次，制药企业还可以通过《药品注册管理办法》（国家药监局令第28号）的相关条款获得一定程度的行政保护。
（2）我国对医药中间体的监管政策
医药中间体是原料药等化学物质合成工艺过程中的中间产物，之后既可用于合成原料药，也可能用于合成其他化学品或中间体。医药中间体不属于药品，其生产、销售行为不适用药品相关规定，而主要适用有关化学品生产、销售的有关规定，根据化学品种类的不同，适用法律、法规和政策的相应要求。我国对于化学品生产、销售主要采取生产许可或备案登记的方式进行监管。
（2）境外销售主要地区对原料药和医药中间体的监管政策
报告期内，境外销售主要地区包括印度、欧盟、以色列、日本、韩国、美国，上述国家和地区对原料药及中间体的监管政策如下：
（1）境外销售主要地区对原料药的监管政策
原料药出口到其他国家和地区应适用进口国药品监管相关规则，履行相应的注册和审查程序，不同国家和地区药品监管规则差异较大，境外销售主要地区的原料药监管政策如下：
①欧盟
欧洲的药政管理部门包括欧洲药品质量管理局（EDQM）、欧盟药品审评管理局（EMEA）以及各国的药政管理部门。在欧盟国家，原料药要获准进入欧盟国家有两种方式，一是原料药生产厂家向欧洲药品质量管理局（EDQM）申请欧洲药典适用性证书（CEP证书）注册，二是向欧盟药品审评管理局（EMEA）或者单个欧盟国家的药政管理部门提交欧洲药品主文件（EDMF）进行注册，这也是获得最终药品批准和市场准入的先决条件。
欧盟法律规定，欧洲药品质量管理局或有关药政管理部门会依据风险大小选定现场检查的地点。取得CEP证书后，企业可以根据某些成员国的进口要求，向欧盟单个成员国申请GMP证书，自单个成员国取得的GMP证书适用于欧盟其他国家。
②印度
印度卫生和家庭福利部2001年8月24日发布的GSR.No.604(E)通告规定：外国生产商必须为向印度出口的药品的生产厂房以及向印度出口的药品申请注册证书，外国生产商可委托印度政府认可的印度代理公司办理注册申请；管理条款明确、详细规定了注册证书所需文件，注册证书从发放之日起3年内有效。
③以色列
向以色列出口原料药须获得以色列卫生部的批准。根据以色列卫生部（MinistryofHealth）的规定，任何个人、组织或企业有意向以色列出口药品、药剂或化妆用具的，应当获得卫生部批准，由医药品进口部（TheImportofPharmaceuticalsandDrugsDepartment）负责授予批准，以及制定授予批准的标准，涉及进口批准的主要事项其中之一即为向进口的原料药授予许可。
④日本
外国的生产企业通过日本的国内代理商提出申请海外认定证书，PMDA审查符合要求后，发给海外认定证书，然后进行MF登记，之后日本政府向该企业发放MF登录证，但是发放MF登录证并不表示企业已经可以直接在日本国内销售产品，而仅仅表明日本政府愿意接受国外企业进来；随后，国外企业在日本的代理依据注册号码来申请销售许可，等到政府方面确认企业有申请销售许可之后才开始MF注册审查，在MF审查和GMP检查完成通过后，所有的申请流程方可完成。
⑤韩国
韩国《药事法》不强制要求进口的原料药进行注册，其第42条药品等的进口批准第1款规定，有意从事药品进口业务的，应遵照《首相条例》，向韩国食品药品安全部长提交报告，并遵照《首相条例》，就每一产品向其获取上市批准，或向其提交上市通知；第2款规定，在两种除外情形下可以不按照第
1款规定获得批准或报告而进口药品：第一，韩国国防部长出于紧急军事目的，经与韩国食药监局专员协商相关产品及其数量，可以进口非韩国本土生产的药品；第二，进口商有意进口原料药以生产药品，或进口《卫生与福利部条例》规定的药品，例如用于临床试验的药品。同时，进口原料药的生产商还需要符合韩国《药品GMP条例》。
⑥美国
根据美国相关法律法规的规定，任何进入美国市场的药品（包括原料药品）都需要首先获得美国FDA的批准，而且所有关于药物的生产、加工、包装等均应严格符合美国cGMP的要求。对于原料药，通过FDA批准主要有两个阶段：一是DMF文件的登记，要求递交的DMF文件对所申请的药品的生产和质量管理的全过程以及药品质量本身做出详尽的描述。二是当DMF文件的登记完成后，美国的原料药品终端用户提出申请，FDA官员对原料药物出口商进行GMP符合性现场检查。通过对药品生产全过程的生产管理和质量管理状况的全面考察，做出该原料药生产企业的生产和质量管理能否确保所生产药品的质量的判断。FDA审核批准后，该原料药即获准直接进入美国市场。
原料药出口商在获得FDA的批准之后，需严格按照GMP和DMF的要求运作，重大变更应通知FDA，DMF应及时更新。
2）境外销售主要地区对中间体的监管政策：
医药中间体不适用进口地药政管理部门关于药品注册和批准的监管规定，而是适用进口国家和地区关于入境化学品的监管规定。但由于医药中间体的质量直接影响到最终药品的质量，各原料药及制剂生产厂商均会制订严格的医药中间体采购标准，一般都设有供应商产品质量评测、认证体系，只有在经过严格的审查及现场检查后，才会将供应商列入合格供应商名单。部分药政市场对包括医药中间体在内的化学品建立了监控管理体系，主要为欧盟的REACH法规、韩国的K-REACH法规以及日本的《化学物质审查法》。境外销售主要地区对中间体及化学品的具体监管政策如下：
① 印度
印度的化学品监管政策主要是危险化学品监管，以及对炸药、农药等法律法规特别规定的实行进口许可管理的化学品。根据印度环境和森林部、中央污染控制委员会发布的《印度国家化学品管理介绍》（NationalChemicalManagementProfile），化学品进口过程中涉及的许可证的化学品包括石油、炸药、压力容器、气体钢瓶、杀虫剂，涉及的法规为《危险化学品生产、储存和进口规定》（MSIHCRules）、《石油法》（PetroleumAct&Rules）、《炸药法》（ExplosivesAct&Rules）、《静态与动态压力容器法》（SMPVRules）、《气体钢瓶》（GasCylinderRules）、《杀虫剂法》（InsecticidesAct&Rules）、《海关法》（CustomsAct&Rules）、《臭氧消耗物质管控法》
（OzoneDepletingSubstance(RegionandControl)Rules）。危险化学品指MSIHC第二部分列明的684种化学物质。发行人向印度出口的医药中间体并非上述法规规定的危险化学品及其他特定化学品。
②以色列
以色列化学品监管政策主要是危险物质监管、农药监管，以及石棉等粉尘监管，涉及的法规为《1993年危险物质法》（HazardousSubstancesLaw,1993）及其施行细则、《1956年植物保护法》（PlantProtectionLaw,1956）及其施行细则、《2011年防止石棉和
有害粉尘公害法》
（PreventionofHazardsfromAsbestosandHarmfulDustLaw,2011）。根据以上法规，以色列禁止未经指定官员许可或授权而进口危险物质、农药。发行人向以色列出口的医药中间体并非上述法规规定的危险物质或农药。
③欧盟
欧盟的REACH法规于2007年6月生效，涉及化学品生产、贸易、使用安全，是一个包括技术壁垒、环境壁垒和社会壁垒在内的新型贸易壁垒。
REACH法规规定，在欧盟境内生产或销售的化学品，既可由欧盟境外生产商委托欧盟境内企业代表其注册，也可由欧盟境内的进口商进行注册，但注册义务人是将产品实质性引入欧盟即负责清关事宜的进口商，境外生产商以及不负责清关的欧盟境内销售代理机构，不承担REACH项下注册义务。发行人出口并销往欧盟的所有产品均由客户负责清关事宜，客户是实质性进口商，因此，发行人出口并销往欧盟的产品主要由客户负责REACH注册，发行人作为欧盟境外生产商，向欧盟销售产品符合REACH法规规定，不存在法律风险。
2010年12月1日生效的欧盟CLP法规是欧盟执行联合国化学品分类及标记全球协调制度（GHS）的有关化学品分类和标签规定的一部法规，与GHS法规一脉相承。从2010年12月1日起，所有在欧盟市场上销售的化学物质均应按照CLP法规的标准进行分类、标签和包装。CLP法规还规定，投放到欧盟的化学物质若属于CLP法规规定的现有有毒物质目录的范围，则需要向CLP法规的监管机构ECHA通报该化学物质的必要信息。发行人过往销售到欧盟的化学物质均按照CLP法规要求进行了通报。
④韩国
自2007年欧盟实施REACH法规以来，韩国政府采取了类似欧盟REACH法规，与2015年1月1日开始施行《韩国化学品注册与评估法案》（“KREACH”）从注册、评估、授权和限制要求等方面对新化学物质、现有化学物质和下游产品进行监管。根据规定，生产或进口新化学物质或优先评估物质（>1吨/年）的企业需要提交登记。化学品的生产商、进口商、下游用户需要每年通报新化学物质和现有化学物质（>1吨/年）的吨位和使用信息。
⑤日本
日本《化学审查法》于1973年颁布实施，2003年进行了修订。《化学审查法》是对新化学物质实施危害性事前审查制度的法规。该法规要求按量实施新化学物质申报，当年总产量小于1吨时，进行少量新化学物质申报；当年总产量介于1吨和10吨之间时，进行低产量新化学物质申报；当年总产量大于10吨的新化学物质进行申报时，须提供降解试验和生态毒性试验数据。该法要求申报大于1吨/年的新化学物质均应在GLP框架下进行生物降解测试，根据生物降解结果，判断是否需要进一步测试。
⑥美国
美国有毒物质控制法（ToxicSubstancesControlAct，下称“TSCA”），由美国国会于1976年颁布，1977年生效，美国环保署（EPA）负责实施。该法案旨在综合考虑美国境内流通的化学物质对环境、经济和社会的影响，预防对人体健康和环境的“不合理风险”。对于输美产品属于TSCA监管类别的企业来说，TSCA合规是进行正常贸易的先决条件。在TSCA制度下，规定以下物质全部或部分可以免除注册：少量制造或进口的化学物质；自然存在的化学物质：用于研究开发的化学物质；用作合成其他化学物质的组成部分；已被其他法规所涵盖的化学物质。美国境内的化学物质和混合物中的化学物质的制造商、进口商、加工商、分销商以及输美企业负有注册及申报义务。
综上，在我国及发行人境外销售的主要国家和地区，原料药和中间体在监管政策上均存在明显差异，即原料药由于已经具有药品活性成分，一般按照药品进行监管；而中间体则一般按照化学品进行监管，部分国家和地区存在关于中间体的特别要求，但原料药与中间体的监管措施存在明显差异且原料药的监管要求显著高于中间体的监管要求。
（3）是否须执行“两票制”以及“一致性评价”的相关要求和规定截至本招股说明书签署日，发行人未生产、销售制剂产品，无须执行“两票制”以及“一致性评价”的相关要求和规定。
3、相关法律法规及产业政策
（1）相关主要法律法规
2015-04，全国人大常委会，《中华人民共和国药品管理法（2015年修订）》
2002-08，国务院，《中华人民共和国药品管理法实施条例》
2004-02，国家药监局，《药品经营许可证管理办法》
2015-07，国家药监局，《药品经营质量管理规范》
2004-08，国家药监局，《药品生产监督管理办法》
2006-03，国家药监局，《药品说明书和标签管理规定》
2007-01，国家药监局，《药品流通监督管理办法》
2007-07，国家药监局，《药品注册管理办法》
2007-12，国家药监局，《药品召回管理办法》
2009-01，国家药监局，《新药注册特殊审批管理规定》
2011-01，卫生部，《药品生产质量管理规范》
2011-08，国家药监局，《药品生产质量管理规范认证管理办法（2011年修订）》
（2）产业政策
2017.02，国务院，“十三五”国家药品安全规划，分期分批对已上市的药品进行质量和疗效一致性评价。2018年底前，完成国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的289个化学药品仿制药口服固体制剂的一致性评价；鼓励企业对其他已上市品种开展一致性评价。
2016.11，工信部，医药工业规划发展指南，到2020年，规模效益稳定增长，创新能力显著增强，产品质量全面提高，供应保障体系更加完善，国际化步伐明显加快，医药工业整体素质大幅提升；药品、医疗器械质量标准提高，各环节质量管理规范有效实施，产品质量安全保障加强。基本完成基本药物口服固体制剂仿制药质量和疗效一致性评价。通过国际先进水平GMP认证的制剂企业达到100家以上。
2016.03，全国人民代表大会，中华人民共和国国民经济和社会发展第十三个五年规划纲要，面向社会资本扩大市场准入，扩大金融、医疗、互联网、商贸物流等领域开放，开展服务业扩大开放综合试点；全面深化医改，鼓励研究和创制新药，将已上市创新药和通过一致性评价的药品优先列入医保目录
2016.02，浙江省人民政府，浙江省国民经济和社会发展第十三个五年规划纲要，民办医疗、健康管理、健康保险、健康信息、健康养生养老等服务业优化发展，药品、生物医药、医疗器械、康复器具、保健食品、健身产品等研发、制造与流通规模不断壮大，形成一批重点项目、一批骨干企业、一批知名品牌和一批产业集群，产业发展走在全国前列
2016.03，国务院办公厅，《促进医药产业健康发展的指导意见》，鼓励企业加强技术创新，提高核心竞争能力，完善政美学研用的医药协同创新体系；加快质量升级，促进绿色安全发展，全面实施并严格执行新版药品生产质量管理规范（GMP），优化产业结构，提升集约发展水平，并紧密衔接医改，营造良好市场环境。
2015.12，浙江省发改委，浙江省健康产业发展规划（2015-2020年），创新发展生物医药，积极发展特色优势中药产业，做大做强药品流通行业，加快发展特色原料药及药物制剂，鼓励企业积极申请美国FDA、欧洲COS认证，重点支持台州、金华、绍兴等原料药优势明显的地区布点建设制剂产业园区，促进制剂产品向国际主流市场迈进。
2013.05，国家发改委，产业结构调整指导目录（2014年本）（2013年修订），鼓励“拥有自主知识产权的新药开发和生产，天然药物开发和生产，新型计划生育药物（包括第三代孕激素的避孕药）开发和生产，满足我国重大、多发性疾病防治需求的通用名药物首次开发和生产，药物新剂型、新辅料的开发和生产
2012.01，工信部，医药工业“十二五”发展规划，进一步巩固大宗原料药的国际竞争优势，提高特色原料药出口比重。加强新工艺、新装备的开发与应用，提高制剂生产水平，培育新的具有国际竞争优势的特色原料药品种
2012.06，国家发改委、卫计委、工信部、财政部，通用名化学药产业发展专项，专项支持企业仿制生产新到期专利药物；专项政策还将扶持一批制剂国际化能力建设项目和数家龙头制剂出口企业
2011.12，浙江省经济和信息化委员会，浙江省医药产业“十二五”发展规划，积极推进现有原料药产品的更新换代，注重特色原料药的二次开发和晶型研究，不断提高原料药产品的附加值，争取更多的化学原料药获得国际市场的注册和认证
2010.09，工信部、卫计委、国家药监局，关于加快医药行业结构调整的指导意见，抓住全球仿制药市场快速增长及一批临床用量大、销售额居前列的专利药陆续专利到期的机遇，加快仿制研发和工艺创新，培育20个以上具有国际竞争优势的专利到期药新品种
2010.05，卫计委、总后勤部卫生部，“重大新药创制”科技重大专项“十二五”实施计划，研制一批专利到期药物大品种，经过技术创新，确保药品质量与临床疗效完全达到原药的标准，降低药品费用，满足保障人民健康的需求，促进医药产业发展和开拓国际市场。通过技术创新，对市场占有率高的原料药进行技术改造，提高产品质量，降低能耗及环境污染，并通过欧美等国家GMP认证，进入国际市场。重点选择市场需求量大、出口前景好的大宗原料药（如维生素类、抗生素类、中药提取物等）和特色原料药（如防治心脑血管类疾病药物等），通过技术创新，改进和优化生产工艺，使产品质量达到欧美等国际标准
