洛匹那韦/利托那韦市场分析-受高度关注的抗新型冠状病毒潜药物
洛匹那韦/利托那韦是美国生物制药企业艾伯维的独家原研产品，目前在国内还没有仿制药，国内暂无生产、在研尝试，目前负责运输和调度的厂商为中国医药。原料药洛匹那韦国内暂无生产批件，而拥有“利托那韦”批文的是美国药企艾伯维（进口），国产仿制药企则有2家，分别是上海迪赛诺化学制药有限公司和中国医疗集团关联公司万全万特制药（厦门）有限公司。拥有专利权的有1家，东北制药，但暂未生产；在研待审批药企为歌礼制药。目前中国医疗集团正在申请复产利托那韦。
图表：洛匹那韦/利托那韦产业链图
洛匹那韦/利托那韦现有适应症为：用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。洛匹那韦为HIV蛋白酶抑制剂，主要通过和病毒蛋白酶结合抑制蛋白酶功能，使产生的病毒颗粒不成熟且无传染性；利托那韦可抑制肝脏对洛匹那韦的分解代谢，可增加洛匹那韦的血药浓度，从而提高抗病毒治疗效果。洛匹那韦与利托那韦联合用药，具有协同作用。
新型冠状病毒复制同样需要病毒蛋白酶的作用。洛匹那韦/利托那韦等针对HIV的蛋白酶抑制剂若能和冠状病毒蛋白酶结合抑制其正常功能，则也可以发挥抗病毒作用。已有体外研究表明，洛匹那韦/利托那韦能抑制 MERS-CoV以及SARS-CoV的复制。SARS疫情时，中国香港学者将克力芝（洛匹那韦/利托那韦）联用利巴韦林治疗41名SARS病患，发现相对于111名单用利巴韦林治疗的患者，联合治疗的患者在症状出现后21天发生急性呼吸窘迫综合征（ARDS）或死亡等不良事件的风险更低（2.4%vs28.8%）。因此，洛匹那韦/利托那韦可能对新型冠状病毒具有潜在治疗作用，但仍需临床数据包括更大样本量的进一步验证。
2020年2月2日，泰国当地时间2月2日14时，泰国副总理兼卫生部长阿努廷召开新闻发布会称，针对新型冠状病毒，泰国贾维奇医院（RajavithiHospital）的格里昂萨专家团队发现了一个快速且有效的治疗用药方案（主要包含抗病毒复方制剂洛匹那韦/利托那韦），对新冠肺炎重症患者使用该方案48小时后，患者情况转好，检测新型冠状病毒核酸结果呈阴性，洛匹那韦/利托那韦成为受高度关注的抗新型冠状病毒的潜力抗病毒药物。
1、洛匹那韦/利托那韦基本情况介绍
克力芝（商品名）是一个复方制剂，由两种蛋白酶抑制剂洛匹那韦和利托那韦组成（洛匹那韦/利托那韦主要有片剂与口服溶液两种剂型，剂量比都为4：1），2000年在美国上市，2007年国内上市。
●适应症是与其它抗反转录病毒药物联合用药，治疗成人和2岁以上儿童的人类免疫缺陷病毒-1（HIV-1）感染，及作为一线治疗失败或耐药的换药方案。>洛匹那韦/利托那韦是全球首个增强型蛋白酶抑制剂。2019年洛匹那韦/利托那韦调入医保目录，为乙类药片。常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐、皮疹、高甘油三酯症和高胆固醇血症等。
●用量：成年/青少年片剂：每次2片（400/100mg），一日2次；口服溶液：
每次5ml（400/100mg），一日2次。儿童根据体重调整用药。
图表：洛匹那韦/利托那韦生产厂家及样本医院销售额（万元）
表：洛匹那韦/利托那韦常用剂量规格表
全球目前有三个厂家生产洛匹那韦/利托那韦片，其中由上文提到的美国艾伯维公司，还有就是印度仿制药巨头Mylan和Cipla公司。
美国艾伯维公司生产的生产的洛匹那韦/利托那韦片规格是120片/盒，2016年专利到期，是国家免费治疗艾滋病的常用药。
印度Mylan公司是全球制药巨头Mylan的印度分公司，生产的洛匹那韦/利托那韦片规格是120片/盒。mylan公司生产的洛匹那韦&利托那韦片（120片/盒）
印度Cipla公司是印度第二大制药公司，生产的洛匹那韦/利托那韦片规格是60片/盒，价格为3960rs。下图为印度Mylan公司生产的生产的洛匹那韦/利托那韦片。
2、洛匹那韦/利托那韦生产研发情况
洛匹那韦/利托那韦的原研生产企业是艾伯维，国内暂无仿制、在研厂商。中国医药（600056.SH）负责药品运输。目前国内制药公司歌礼制药（港股）首仿药利托那韦片的上市申请目前正在审评中，另一款1类创新药艾滋病病毒蛋白酶抑制剂ASC09复方制剂片的临床试验申请也正在审评中。
●ASC09复方制剂片的活性成分为ASC09和利托那韦，具有强抗病毒活性，尤其对耐药病毒株。在既往国外已完成的2a期临床试验中，该款创新药显示出对艾滋病患者有良好的抗病毒活性及安全性。经14天治疗，患者血样本病毒载量下降高达62倍。
●1月25日歌礼制药已向国家药监局药品审评中心（CDE）申请将利托那韦及ASC09复方片纳入国家应急通道。
图：洛匹那韦/利托那韦片
资料来源：百度图片
3、洛匹那韦/利托那韦原料药情况
洛匹那韦是第一代HIV蛋白酶抑制剂，目前国内尚无“洛匹那韦”的生产批文。利托那韦是第一代HIV蛋白酶抑制剂，使用ECMO时，文献建议利托那韦剂量由100mg，qd增加至100mg/bid，更改后能维持较好的浓度范围。目前拥有“利托那韦”进口批文的是跨国药企艾伯维。国产原料药药企则有2家，分别是上海迪赛诺化学制药有限公司、中国医疗集团关联公司万全万特制药（厦门）有限公司。万全万特制药（厦门）有限公司是唯一国内历史上生产过该产品制剂，同时拥有原料批文，申请相关专利。
√2020年1月24日，中国医疗集团向国家药监局申请重新恢复生产利托那韦。
√歌礼制药（港股）首仿药利托那韦片的上市申请目前正在审评中。√东北制药在2016年申请利托那韦专利，专利于2019年公布。
图：洛匹那韦和利托那韦的分子结构
4、洛匹那韦/利托那韦列入新型冠状病毒诊疗指南
●1月23日，被确诊感染新型冠状病毒的北京大学第一医院呼吸和危重症医学科主任王广发接受媒体采访时表示，艾滋病治疗药物洛匹那韦/利托那韦片对他很有效，服用后只用了一天体温就好转。
●1月31日，河南省卫健委宣布，已有3例确诊的新型冠状病毒感染患者在服用洛匹那韦/利托那韦等药品后治愈。
●歌礼公司医学团队在浙江省部分医院调查了解到，已有超过20例确诊的新型冠状病毒感染患者在服用洛匹那韦/利托那韦后核酸检测转阴。
●2月2日，泰国召开新闻发布会称两名医生使用抗流感奥司他韦和治疗艾滋病的药物洛匹那韦和利托那韦治疗患者，患者在两天内迅速康复。
●上海市公共卫生临床中心党委书记卢洪洲在接受媒体采访时表示“我们从第一个患者开始，就使用了这一类抗艾滋病的药物，从目前来看，还是有一定的效果，但是还需要更多的临床观察。”
●截止2月4日，35项新型冠状病毒临床试验中有5项是关于洛匹那韦/利托那韦。
●目前，洛匹那韦/利托那韦已经列入国家卫健委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）》，推荐的治疗方式为每次2粒，一日二次。
表：洛匹那韦/利托那韦应用于新型肺炎临床试验梳理
资料来源：中国临床试验注册中心网站
5、洛匹那韦/利托那韦在SARS中应用效果显著
在现有的研究文献中提到，洛匹那韦和利托那韦可以插入SARS冠状病毒的3CLpro中干扰病毒装配。3CL蛋白酶（3CLpro）是一种半胱氨酸水解酶，在冠状病毒的复制过程中起重要作用，其基因具有高度的保守性，是冠状病毒药物设计的关键靶点。
●计算机分子模拟：HIV的蛋白酶抑制剂抑制SARS冠状病毒的活性是：Lopinavir洛匹那韦>Ritonavir。计算机模型预测Lopinavir洛匹那韦能非常有效的抑制SARS冠状病毒的蛋白酶。
●体外和临床试验情况：2004年，香港大学SARS研究小组的研究者们通过体外药敏试验，量化了SARS冠状病毒对这组抗病毒复合制剂的体外抗病毒活性：孵育48小时后，洛匹那韦抑制SARS病毒引起细胞病变的浓度为4ug/mL，利托那韦为50ug/mL，且抑制作用在96小时后消失。随后的临床试验中，研究者们使用洛匹那韦/利托那韦片联合当时临床针对非典患者使用的利巴韦林进行对照实验，发现联合用药的41名患者相比常规用利巴韦林的111名患者，死亡率从28.8%降低至2.4%，试验结果支持洛匹那韦/利托那韦片对SARS患者的进一步临床研究。
图表：SARS病毒上的蛋白酶3CLpro和洛匹那韦/利托那韦结合位点
资料来源：Nukoolkarn，V，etal.，MoleculardynamicsimulationsanalysisofritonavirandlopinavirasSARS-CoV3CL（pro）inhibitors
6、洛匹那韦/利托那韦机理上具有抗新型冠状病毒潜力
洛匹那韦/利托那韦主要是洛匹那韦发挥作用。洛匹那韦是一种HIV蛋白酶抑制剂，可以阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒。洛匹那韦抑制HIV的蛋白酶，HIV不能产生小的有活性的蛋白，HIV就不能装配成有活性的病毒，就不能感染。利托那韦是一种针对HIV-1和HIV-2天冬氨酰蛋白酶的活性拟肽类抑制剂，通过抑制HIV蛋白酶使该酶无法处理Gag-Pol多聚蛋白的前体，导致生成非成熟形态的HIV颗粒，从而无法启动新的感染周期。托那韦可抑制CYP3A介导的洛匹那韦代谢，从而产生更高的洛匹那韦浓度。
洛匹那韦/利托那韦共同作用下导致病毒复制最终产生的是不具有再生能力的非成熟形态的HIV颗粒，从而达到降低HIV。
新型冠状病毒与HIV一样，都属于RNA病毒，而RNA是核酸链，需要有蛋白外壳才能生存，生成蛋白外壳需要利用宿主细胞，进行翻译机制制造蛋白外壳，如此病毒才能组装出自己的结构。因此从作用机理上洛匹那韦/利托那韦等针对HIV的蛋白酶抑制剂有希望和冠状病毒蛋白酶结合从而抑制其正常功能，则可发挥抗冠状病毒作用。
图表：洛匹那韦/利托那韦对HIV作用机理
